| 사용상 주의사항 |
1. 경고
1)~4) 생략
5) 금단 증상
집중치료 관리하의 진정
만약 이 약을 24 시간 이상 투여하고 갑자기
중지하면, 알파-2-아드레날린 작용제인 클로니딘에서 보고된 바와 같은 유사한 금단증상이 나타날 수 있다. 이러한 증상으로는 신경과민, 초조, 두통, 구역 및 구토가 포함되는데 혈압의 빠른 상승과 혈장 카테콜아민 농도의 상승이 동반되거나 뒤따라 나타난다.
이 약을 중단한 이후 48 시간 이내에 개입이
필요한 빈맥 및 고혈압이 발생했으며, 이 약 중단 이후 빈맥 및 고혈압 발생 시 보조요법이 필요하다.
의식하 진정
이 약의 단기 주입(6 시간 미만) 중지 후에는 금단증상이 관찰되지 않았다.
6) 간장애 환자
간장애 환자에서는 이 약의 청소율(Clearance)이 감소되기 때문에 간기능이 손상된 환자에게는 용량을 감량하여야 한다.
7) 집중치료 관리하의 진정에서 사용 시
유지용량은 0.7 μg/kg/hr을 초과하여 사용하지 않는다. (해외 임상 연구 중 장기 사용 시 투여 농도가 0.7 μg/kg/hr을 넘을 경우 호흡기계, 정신신경계 및 심혈관계 부작용이 증가한다는 보고가 있다.)
8) 생략
4. 이상반응
<생략>
1) 집중치료 관리하의 진정
① <생략>
표 1. 집중치료 관리 하에서 24 시간 이내 사용 시 2% 이상 발생한 이상반응
<생략>
② <생략>
1 차 안전성평가변수인 심혈관계 부작용 (저혈압, 고혈압, 서맥) 은 24 시간 이내 투여군과 24 시간 이상 투여군에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. (아래 표 참고)
<신설>
<생략>
③ <생략>
<신설>
<생략>
2) 의식하 진정
<생략>
표 2 의식하 진정에서 2% 이상 발생한 이상반응
<생략>
1. 저혈압은 수축기혈압으로 80mmHg 미만이거나 약물주입 전 수치보다 30% 이하, 또는 확장기혈압으로 50mmHg 미만으로 정의한다.
2. 고혈압은 수축기혈압으로 180mmHg를 초과하거나 약물주입 전 수치보다 30% 이상, 또는 확장기혈압으로 100mmHg초과로 정의한다.
3. 서맥은 분당 40 박동수 미만 또는 약물주입 전 수치보다 30% 이하로 정의한다.
4. 심실성빈맥은 분당 120 박동수 초과 또는 약물주입 전 수치보다 30%이상으로 정의한다.
5. 호흡저하는 호흡이 8번 미만 또는 기저치로부터 25% 초과 감소로 정의한다.
6. 저산소증은 SpO2 90% 미만 또는 기저치로부터 10% 감소로 정의한다
3) 외국 시판 후 조사 결과
표 3. 이 약의 시판후 경험된 이상반응
간 및 담도계 장애
GGT 증가, 간기능 이상, ALT, 고빌리루빈혈증, AST(=SGOT)
5. 일반적 주의
1) <기 허가사항과 동일>
<신설>
7. 임부, 수유부에 대한 투여
1) 임부
이 약을 임신 5 일에서 16 일까지의 랫트에 200 mcg/kg 까지 피하주사로 투여한 시험 및 임신 6 일에서 18 일까지의 토끼에 정맥주사로 96 mcg/kg 까지 투여한 시험에서 최기형성이 관찰되지 않았다. 랫트에서의 용량은 mcg/m2 을 기준으로 사람에 대한 최대 권장 정맥 용량의 약 2 배였다. 토끼에 투여된 양은 혈장 AUC 수치를 기준으로 사람에 대한 최대 권장 정맥 용량과 거의 동일한 것이다. 그러나 랫트에서 200 mcg/kg 의 용량으로 피하 투여 시 태아 독성이 있음이 착상 후 손실이 증가하고 생존 태자가 감소한다는 사실로 확인되었다. 무작용량은 20 mcg/kg (mcg/kg 기준으로 사람에 대한 최대 권장 정맥 투여 용량보다 작다) 이다.
또 다른 생식연구에서 임신 16 일부터 수유기 까지 임신한 랫트에 이 약을 피하 투여하였을 때 32 mcg/kg (mcg/m2 기준으로 사람에 대한 최대 권장 정맥 투여 용량보다 작다)의 용량에서 차산자의 태아 및 배아 사망뿐만 아니라 8 및 32 mcg/kg(mcg/kg 기준으로 사람에 대한 최대 권장 정맥투여용량보다 작다) 용량에서 태자 체중 감소를 초래하였다. 또한 이 약 32 mcg/kg 의 용량에서 태자의 성장 발달이 지연되었다. 그러나 2 mcg/kg(<수정>mcg/kg 기준 사람에 대한 최대 권장 정맥투여용량보다 작다)의 용량에서는 그러한 독성이 관찰되지 않았다.
임신한 랫트에 방사능표지된 이 약을 피하 투여하였을 때 이 약의 태반 통과가 관찰되었다.
임신한 여성을 대상으로 한 적절하고 잘 조절된 연구가 실시된 바 없다. 임신기간 동안에는 기대되는 유익성이 태아에 대한 잠재적인 위험보다 크다고 판단되는 경우에만 이 약을 사용하여야 한다.
2) 분만 중
분만 중 이 약의 안전성에 대하여 연구되지 않았다. 그러므로 제왕절개를 포함한 분만 중 이 약의 사용은 권장되지 않는다.
3) 수유부
이 약이 사람의 모유에서 분비되는지는 알려지지 않았다. 수유중인 암컷 랫트에 방사능 표지된 이 약을 경피 투여하였을 때 모유에서 이 약이 분비되었다. 많은 약물이 사람의 모유에서 분비되기 때문에 이 약을 수유부에 투여 시 주의하여야 한다.
<생략>
8. 소아에 대한 투여
18세 이하의 소아환자를 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성을 확립하기 위한 임상시험은 없었다. 그러므로 이 약은 소아환자에 사용되지 않아야 한다.
<신설>
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1. 경고
1)~4) 기 허가사항과 동일
5) 금단 증상
<집중치료 관리하의 진정>
만약 이 약을 24 시간 이상 투여하고 갑자기
중지하면, 알파-2-아드레날린 작용제인 클로니딘에서 보고된 바와 같은 유사한 금단증상이 나타날 수 있다. 이러한 증상으로는 신경과민, 초조, 두통, 구역 및 구토가 포함되는데 혈압의 빠른 상승과 혈장 카테콜아민 농도의 상승이 동반되거나 뒤따라 나타난다.
이 약을 중단한 이후 48 시간 이내에 개입이
필요한 빈맥 및 고혈압이 발생했으며, 이 약 중단 이후 빈맥 및 고혈압 발생 시 보조요법이 필요하다.
<의식하 진정>
이 약의 단기 주입(6 시간 미만) 중지 후에는 금단증상이 관찰되지 않았다.
6) 고열
이 약은 통상적인 해열법으로 떨어지지 않는
고열을 유발할 수 있다. 이 약의 치료로 설명할 수 없는 발열이 지속되는 경우, 이 약을 중단하고, 악성고열에 민감한 환자에게 이 약의 사용은 권장되지 않는다.
7) 간장애 환자
간장애 환자에서는 이 약의 청소율(Clearance)이 감소되기 때문에 간기능이 손상된 환자에게는 용량을 감량하여야 한다.
8) 집중치료 관리하의 진정에서 사용 시
유지용량은 0.7 mcg/kg/hr을 초과하여 사용하지 않는다. (해외 임상 연구 중 장기 사용 시 투여 농도가 0.7 mcg/kg/hr을 넘을 경우 호흡기계, 정신신경계 및 심혈관계 부작용이 증가한다는 보고가 있다.)
9) 기 허가사항과 동일
4. 이상반응
<현행과 같음>
1) 집중치료 관리하의 진정
(1) <현행과 같음>
[표 1]. 집중치료 관리 하에서 24 시간 이내 사용 시 2% 이상 발생한 이상반응*
<현행과 같음>
(2) <현행과 같음>
1 차 안전성평가변수인 심혈관계 부작용 (저혈압, 고혈압, 서맥) 은 24 시간 이내 투여군과 24 시간 이상 투여군에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. (아래 표 2 참고)
[표 2].
<현행과 같음>
(3) <현행과 같음>
[표 3].
<현행과 같음>
2) 의식하 진정
<현행과 같음>
[표 4]. 의식하 진정에서 2% 이상 발생한 이상반응
<현행과 같음>
1) 저혈압은 수축기혈압으로 80mmHg 미만이거나 약물주입 전 수치보다 30% 이하, 또는 확장기혈압으로 50mmHg 미만으로 정의한다.
2) 고혈압은 수축기혈압으로 180mmHg를 초과하거나 약물주입 전 수치보다 30% 이상, 또는 확장기혈압으로 100mmHg초과로 정의한다.
3) 서맥은 분당 40 박동수 미만 또는 약물주입 전 수치보다 30% 이하로 정의한다.
4) 심실성빈맥은 분당 120 박동수 초과 또는 약물주입 전 수치보다 30%이상으로 정의한다.
5) 호흡저하는 호흡이 8번 미만 또는 기저치로부터 25% 초과 감소로 정의한다.
6) 저산소증은 SpO2 90% 미만 또는 기저치로부터 10% 감소로 정의한다
3) 외국 시판 후 조사 결과
[표 5]. 이 약의 시판 후 경험된 이상반응
간 및 담도계 장애
GGT 증가, 간기능 이상, ALT 증가, 고빌리루빈혈증, AST(=SGOT) 증
5. 일반적 주의
1) <기 허가사항과 동일>
2) 사망 위험이 약의 24 시간 초과 사용은 일반치료에 비해 집중치료실의 63.7세 이하 성인 중환자에서 사망률 증가와 관련이 있다 (13. 기타 항 참조).
7. 임부, 수유부에 대한 투여
1) 임부
임신한 여성을 대상으로 한 이 약의 적절하고 잘 통제된 연구는 없다. 발표된 자료에 따르면 이 약은 동물 및 사람에서 태반을 통과하는 것으로 나타났다.
임신 중 이 약 사용에 대한 정보는 제한적이며, 약물과 연관된 선천성 결함 또는 유산의 위험성을 알기엔 충분치 않다. 임신기간 동안에는 기대되는 유익성이 태아에 대한 잠재적인 위험보다 크다고 판단되는 경우에만 이 약을 사용하여야 한다.
출생 전 이 약에의 노출은 일부 신생아에서 출생시 어느정도 기능적손상과 연관될 수 있다는 보고가 있다.
이 약을 임신 5 일에서 16 일까지의 랫드에 200 mcg/kg 까지 피하주사로 투여한 시험 및 임신 6 일에서 18 일까지의 토끼에 정맥주사로 96 mcg/kg 까지 투여한 시험에서 최기형성이 관찰되지 않았다. (랫드에서의 용량은 체표면적을 기준으로 사람에 대한 최대 권장 정맥 용량과 대략 동일한 용량, 토끼에 투여된 양은 혈장 AUC 수치를 기준으로 사람에 대한 최대 권장용량에서 노출의 절반에 해당하는 용량). 그러나 랫드에서 200 mcg/kg 의 용량으로 피하 투여 시 태아 독성이 착상 후 손실증가 및 생존태자 감소로 확인되었다. 랫드에서 무작용량은 20 mcg/kg (체표면적 기준으로 사람에 대한 최대 권장 정맥 투여 용량보다 작다).
또 다른 생식연구에서 임신한 랫드에 임신 16일부터 수유기까지 이 약을 피하 투여하였을 때 32 mcg/kg에서 차산자의 태아 및 배아 사망뿐만 아니라 운동발달의 지연, 8 및 32 mcg/kg(체표면적 기준으로 사람 최대 권장 정맥투여용량보다 작은용량)에서 태자 체중 감소를 초래하였다.
임신한 랫드에 방사능표지된 이 약을 피하 투여하였을 때 이 약의 태반 통과가 관찰되었다.
<삭제>
2) 수유부
이 약은 사람의 모유에서 분비된다. 그러나, 수유받은 유아 및 모유 생성에 이 약이 미치는 영향은 평가되지 않았다.
발달 및 건강에 대한 모유수유의 유익성은, 수유부에서 이 약의 임상적 필요성과 수유 유아에 대한 이 약의 잠재적 위험성이 함께 고려되어야 한다.
신생아에 대한 이 약의 잠재적 영향을 최소화하기 위해, 이 약을 투여 후 24시간동안 모유 수유를 중단한다.
<현행과 같음>
8. 소아에 대한 투여
18세 이하의 소아환자를 대상으로 의식하 진정 또는 집중치료 관리하의 진정에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 그러므로 이 약은 소아환자에 권장되지 않는다.
집중치료 관리하의 진정에 대한 3건의 핵심 임상시험에서 일차 유효성 평가변수를 충족하지 못했고, 안전성 자료는 이 약의 안전성 프로파일을 완전히 특정하기에 부족했다.
13. 기타
1) 임상시험
(1) 집중치료에서 진정법 평가 (SPICE) III 시험
집중치료실의 3,904명 성인 중환자를 대상으로 한 공개, 무작위 배정, 대조 시험(SPICE III 시험)에서 이 약을 1차 진정제로 사용하고 일반치료와 비교했다.
90일 사망률의 일차 결과에서 이 약과 일반치료군 간 전반적으로 유의한 차이는 없었다(두 그룹에서 사망률 29.1%). 탐색적 하위그룹 분석에서 이 약은 연령 중앙값 63.7세 초과 환자에서(위험 차이 -4.4; 95% 신뢰 구간 -8.7~-0.1)의 사망률 감소와 관련이 있었다. 반대로 이 약은 연령 중앙값 63.7세 이하 환자에서(위험 차이 4.4; 95% 신뢰구간 0.8-7.9) 사망률 증가와 관련이 있었다.
발표된 연구에서 이 약의 노출은 24시간 초과였고 치료기간 중앙값은 2.56일이었다(사분위수 범위, 1.10-5.23). 이 약의 투여는 무작위 배정 후 최대 28 일동안 임상적으로 필요한 만큼 지속되었다.
이러한 발견의 중요성은 알려져 있지 않지만, 63.7세 이하의 환자에서 대체 진정제와 비교하여 이 약의 예상되는 임상적 이점이 비교되어야 한다.
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